开发用于按需DNA合成的硅MEMS芯片

体细胞中的基因组编辑显示出治疗多种遗传疾病的潜力。自从一个强大的基因组编辑工具CRISPR-CAS9开发以来，对DNA合成技术的需求一直在增加。一家位于英国的初创公司正在开发一个桌面平台，用于高度平行，准确和可扩展的DNA合成，以扩大合成生物学的视野。

DNA研究的新领域

传统上，DNA合成是通过化学构建一串碱基来创建单个链的片段，然后将链段彼此连接以形成双链DNA来完成的。这可能是昂贵且非常耗时的，从而限制了关键合成生物学应用的进展。可以合成整个基因序列的桌面DNA平台将改变每个实验室中DNA合成的景观。Evonetix，位于英国剑桥的一家初创公司正在开发一个硅芯片上的实验室系统，以使这一目标成为现实。

evonetix正在开发的平台包括一个包含多个反应位点的硅芯片，每个反应位点可以并联合成一个独特的DNA链。各个地点有一层黄金，会发生生化反应。也有一些后卫区域将部位与两者之间的被动区域进行热分离。

硅芯片实验室上的个别反应部位。图像提供的Evonetix。

热控制是芯片最重要的方面之一。它用于加速和减速芯片上各个位点上的反应，从而有效地打开和关闭这些反应，就像灯开关一样。热控制还可以使反应位点流体体积的温度得到精确和彼此独立的控制 - 此控制会产生“虚拟热井”，从而消除了反应位点之间的物理屏障的需求，并允许试剂流过以超过试剂的流动。同时数千个站点。这样，当含有化学试剂的液体在位点流动时，反应（或不）取决于温度高度平行的格式。

芯片的另一个方面是其专有误差检测方法，可提高产量。在反应位点生长的DNA序列会自动纯化以去除误差，然后再将其组合为更长的高效率基因序列。

设计目标

为了使硅芯片尽可能有效地合成DNA，Evonetix团队必须优化其几何形状和材料。他们有三个主要的设计目标：

1. 整个反应部位的均匀温度
2. 反应部位的高温每单位功率上升
3. 流体流动期间的稳健温度曲线

均匀的温度很重要，因为它可以精确控制反应。Evonetix物理负责人安德鲁·弗格森（Andrew Ferguson）说：“化学反应以温度打开，我们希望准确控制反应速率。”每单位功率的高温升高维持芯片的总体功率要求较低。最后，芯片上的稳健温度曲线可确保在流体流动条件下发生反应。

在comsolMultiphysics®中建模硅内存芯片

Evonetix团队使用ComsolMultiphysics®软件在其硅芯片设计上模拟DNA合成。“我喜欢Comsol多物理学的用户界面；我们可以专注于物理学，同时确定方程式的数值实施得到了很好的照顾。” Evonetix的高级工程师Vijay Narayan说。他们使用COMSOL多物理学中的内置材料以及文献中的外部材料数据建立了模型。

该团队使用comsol多物理学首先找到一个芯片单个单元的最佳几何形状，包括符合上面列出的三个设计要求的反应站点和加热器。这ECAD导入模块使他们能够轻松地从GDS（CAD文件格式）中导入其设计为COMSOL多物理学。Narayan说：“系统的设计，尤其是加热器，可能非常精确，并且具有非常严格的设计规则。”“ ECAD进口模块提供了额外的灵活性。”该功能还使小组在制造商达到原型阶段时可以将设计直接带给制造商。

模拟模型包括一个反应位点。图像提供的Evonetix。

为了分析系统的稳态和瞬态热响应，团队使用了传热模块。他们通过使用加热器将电流通过加热器评估了系统的温度控制功能电磁加热界面。为了扩展热分析，团队通过添加流体流量包括层流接口和非等热流多物理耦合。

将模型与实验进行比较

在使用模拟预测硅芯片的最佳几何形状和材料之后，Evonetix准备进入原型阶段。他们使用原型芯片运行电子测试，然后将结果与Comsol多物理模拟进行了比较。

反应部位表面温度分布的仿真结果显示出极好的温度均匀性（设计需求＃1，如上所述），在加热器导线周围仅偏离小偏差。为了确认这些结果，团队使用荧光取决于温度的分子转向落荧光显微镜。这使他们能够看到反应位点上方的流体中的实际温度分布，从而证实了该模型对整个反应部位均匀定义的热井和均匀温度的预测。

与落荧光显微镜结果（右）相比，反应位点的热分析（左）。图像由Evonetix提供。

物理团队还研究了沿着反应位点的温度曲线，以确定单位功率的温度升高（设计需求＃2）。实际上，该地点后卫区域以外的温度仅受加热器散热的影响可忽略的影响。这表明站点之间的串扰可以忽略不计，这也通过实验验证。

反应位点的温度曲线在不同电压下。图像提供的Evonetix。

模拟和实验中温度升高的比较。温度上升与功率（右插图）的实验直方图紧密地集中在模拟值2.7 k/mw上。图像提供的Evonetix。

最后，物理团队希望看看流体流动如何影响反应位点。仿真结果和实验都表明，对于高达1 mm/s的液体速度（他们计划用于合成的最大速度），热井轮廓不会改变。

当受到流速增加时，反应位点的温度曲线。图像提供的Evonetix。

Evonetix团队使用Comsol多物理学来帮助优化其Si Lab-a-A-Chip系统的属性，然后进行了原型并经过实验验证。总体而言，芯片性能在实验和仿真之间非常匹配。模拟还帮助他们在制造限制中工作，包括对材料和成本的要求。

未来的计划

Evonetix计划显着扩大模拟的范围：他们首先提出将化学反应纳入现有模型以模拟DNA合成过程。然后将进一步进一步进行，包括多个反应位点，流体入口/插座和外部热源/水槽，最终创建了最终产品的数字模型。结果将有助于优化各个组件，包括芯片，试剂涌入和外围硬件；并最终致力于提供优化的系统。

进一步阅读

• 在2019年Comsol会议上发表的论文中，了解有关Evonetix的研究的更多信息：“”乐动滚球app下载在基于硅的MEMS“虚拟热井”阵列中朝着高吞吐量DNA合成“
• 阅读另一种方式模拟用于DNA测序在comsol乐动体育赛事播报博客上
• 通过通过CRISPR-CAS9项目了解更多信息您的基因组